平陇一战之后，刘秀即开始从南、北两个方向，对益州的公孙述展开了多次攻势。
建武十一年（35年）三月，大司马吴汉率荆州兵六万，马五千匹，于荆门与岑彭会合，沿长江西上入蜀进攻；来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀进攻。南线岑彭军溯江西上，攻克荆门，俘虏了程讯，斩杀了任满，使田戎不得不退守江州（今四川重庆市北嘉陵江北岸），彭遂由三峡，长驱直入江关。而沿途的郡县都一一降附，大军直迫进入江州。
建武十一年（35年）六月，北路来歙军大败王元、环安军，攻破下辨（今甘肃成县西北）、河池，率军挺进蜀中。公孙述派人去刺杀来歙，刘秀乃派将军刘尚继续率军南下。
江州城固粮多，不易攻破，岑彭遂留兵围困，自率主力直指垫江（今四川合川），攻破平曲（今四川合川东）。公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉（郡治樟潼，今属四川）、资中（今四川资阳），另又派侯丹率二万人拒守黄石（今四川涪陵东北横石滩）。岑彭留臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占领武阳（今四川彭山东），进击广都（今四川成都市南，岷江东北岸）。公孙述又派人去刺杀岑彭。
刘秀命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥大军。建武十二年（36年）一月，吴汉使蜀军于鱼腹津（今四川眉山之岷江渡口）大败，其进而围攻武阳，歼灭了蜀援军五千余人。再西上又破广都，逼近成都。但吴汉他求胜心切，率二万步骑进攻成都，兵败而归。不过吴汉也吸收教训了，随即便改变战术，乘黑夜秘密撤到锦江南岸与其副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。
此后，吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术，与蜀军战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量有生力量，最后兵临成都城下。
十一月，臧宫攻克繁（今四川彭县西北）、郫（今四川郫县）与吴汉会师，合围成都。公孙述招募五千敢死士交延岑指挥，准备决一死战。而延岑在市桥（今四川成都市南郊）大败吴汉。吴汉隐蔽精锐，示弱诱敌。公孙述便贸然出击，遭遇汉军的伏杀，蜀军大败，公孙述重伤而死。
延岑一见蜀中大势已去，延岑便率成都守军向刘秀请降。
自建武元年至建武十二年（36年），刘秀登基后用了十二年的时间去平定天下，终使天下一统，使得自新莽末年以来四分五裂、战火连年的中国再次归于一统。